在文明6中，难度设定直接影响了游戏的挑战性和策略深度，根据多个来源的信息整理和分析，最具挑战性与策略深度的难度设定主要集中在“极度困难级”、“神级”和“传说级”，以下是对这些难度设定的详细分析：

1、极度困难级（或称为皇帝级、不朽级等）：

- 难度下，AI对手几乎无懈可击，他们会充分利用所有的游戏机制来对抗玩家。

- 玩家需要极高的策略水平和快速反应能力才能在游戏中取得胜利。

- AI对手的军事力量强大、外交策略复杂且资源利用高效，要求玩家在多个方面做出精准决策。

2、神级难度：

- 这是游戏中一个极为艰难的难度等级，它要求玩家具备超高水平的战略思维和应变能力。

- 在此难度下，AI对手展现出最高等级的智慧和效率，玩家将面临前所未有的挑战。

- 只有经过长时间的练习和策略调整，才有可能难度下取得成功。

3、传说级难度（部分资料提及）：

- 这是游戏中的终极挑战，专为那些寻求极限体验的玩家设计。

- 难度下，AI对手的智慧被进一步增强，采用各种高难度的战术来对抗玩家。

- 游戏中的随机事件和不可预测因素也会大大增加游戏的挑战性。

对于大多数玩家来说，从较低难度开始逐渐提升是一个明智的选择，以便逐步熟悉游戏规则、机制和策略，对于那些已经对游戏有深入研究和理解的资深玩家来说，尝试挑战更高难度的设定将带来更加丰富的游戏体验。

文明6中最具挑战性与策略深度的难度设定是极度困难级、神级以及传说级（如果存在），这些难度等级不仅考验玩家的策略规划和执行能力，还要求玩家具备高度的应变能力和对游戏机制的深入理解。